Comment prévoir la transmission des allèles ?

Un arbre généalogique représente des liens de parenté et des phénotypes déclarés dans un modèle. Il ne donne pas directement tous les génotypes. Pour le lire, commence par relever qui est relié à qui, les générations et les phénotypes présents ou absents ; seulement ensuite, teste les hypothèses de transmission. Un arbre fournit donc des compatibilités et des exclusions, pas une étiquette médicale pour une personne réelle.

Un gène est une portion d’ADN dont les différentes versions sont des allèles. Le génotype indique ici les allèles étudiés, et le phénotype le caractère observé. Dans le modèle autosomique récessif A/a, le gène est porté par un chromosome autre que X ou Y ; le phénotype étudié est présent seulement chez aa. La pénétrance supposée complète signifie que tous les individus aa du modèle l’expriment. AA et Aa ne l’expriment pas. Si deux parents sans ce phénotype ont un enfant aa, chacun a transmis a : ils sont donc Aa. Les autres enfants sans ce phénotype peuvent être AA ou Aa.

Le dossier fictif comporte I-1, homme au phénotype absent, et I-2, femme au phénotype absent. Leurs enfants sont II-1, fille au phénotype présent, II-2, garçon au phénotype absent, et II-3, fille au phénotype absent. Sous les hypothèses annoncées, II-1 est aa et les deux parents sont Aa. Un modèle autosomique dominant est exclu ici : avec pénétrance complète et sans nouvelle variation, deux parents au phénotype absent ne peuvent produire un enfant au phénotype présent.

Le même dossier exclut aussi le modèle récessif lié au chromosome X dans les hypothèses simplifiées : une fille au phénotype présent devrait avoir reçu l’allèle récessif de son père, alors que I-1 a le phénotype absent. Cette exclusion ne vaut que pour le modèle donné. Elle ne dispense pas d’examiner d’autres informations dans une situation réelle, où peuvent intervenir pénétrance incomplète, nouvelles variations, erreurs de phénotype ou filiation inconnue.

La mucoviscidose est une maladie monogénique de transmission autosomique récessive associée à des variants de CFTR. Ce gène permet la production d’un canal membranaire qui transporte des ions chlorure et contribue aux mouvements d’eau. Son fonctionnement perturbé peut rendre les sécrétions anormalement épaisses. De nombreux variants de CFTR existent : les deux copies associées à la maladie ne portent pas nécessairement le même variant. La lettre a simplifie cette diversité pour les calculs, et la gravité dépend aussi d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Le dossier familial du cours est inventé, pas extrait d’une étude sur la mucoviscidose.

Dans le modèle animal choisi, la méiose produit des cellules haploïdes à l’origine des gamètes à partir d’une cellule diploïde. 2n = 4 signifie deux paires de chromosomes homologues : une paire porte A/a et une autre porte B/b. Un chromosome et une chromatide ne sont pas synonymes. Après réplication, un chromosome est formé de deux chromatides sœurs réunies au niveau du centromère : le nombre de chromosomes est conservé, tandis que le nombre de chromatides double.

Dans l’état de départ répliqué du modèle, la cellule compte quatre chromosomes et huit chromatides. Après la première division de méiose, les homologues d’une paire se trouvent dans des cellules différentes : chaque cellule possède n = 2 chromosomes, encore doublés, soit quatre chromatides. Il n’y a pas de réplication entre les deux divisions. Après la seconde division, les chromatides sœurs sont séparées : chaque gamète contient n = 2 chromosomes et deux chromatides.

Pour éviter les confusions, compte les chromosomes par leurs centromères dans les états terminés du dossier. Les homologues portent les mêmes loci mais peuvent porter des allèles différents, comme A et a ; les chromatides sœurs sont les deux copies d’un même chromosome après réplication. Compter pendant une anaphase peut brouiller la convention car les centromères se séparent en cours de déplacement. Le modèle donne donc des états stabilisés avant ou après une division.

Dans une méiose sans crossing-over représenté, une orientation possible des deux paires en première division produit deux cellules portant AB et ab. La seconde division répartit les chromatides déjà présentes dans quatre cellules haploïdes : deux AB et deux ab. Une autre orientation peut produire Ab et aB. Une seule méiose n’impose donc pas quatre types de gamètes différents ; elle en produit ici deux types répétés.

Sur de nombreuses méioses, les orientations des paires sont équiprobables dans ce modèle simple : AB, ab, Ab et aB deviennent quatre types attendus à même fréquence. Cette proportion résume un grand nombre de méioses comparables, pas l’ordre des gamètes d’une cellule unique. Le crossing-over n’est pas représenté ici : il sera distingué du brassage interchromosomique par un dossier propre, au lieu d’être ajouté sans donnée au schéma de ségrégation.

Un locus est la position d’un gène sur un chromosome. On étudie deux gènes autosomiques, l’un à allèles A/a, l’autre B/b, avec dominance complète et sans interaction qui masque les phénotypes. Pour des loci sur le même chromosome, la notation AB/ab indique A et B sur un homologue, a et b sur l’autre. Le croisement-test AB/ab × ab/ab utilise un second parent qui ne produit que des gamètes ab. Les descendants AaBb, aabb, Aabb et aaBb révèlent respectivement les gamètes AB, ab, Ab et aB du parent hétérozygote ; AB et ab sont ici parentaux, Ab et aB recombinés.

L’orientation aléatoire des paires de chromosomes homologues en méiose I produit le brassage interchromosomique. Elle répartit les homologues sans être elle-même un échange de segments. Pour deux loci sur des chromosomes différents, on note le parent (A/a ; B/b), le point-virgule séparant les paires. Son croisement-test avec (a/a ; b/b) donne les mêmes quatre catégories de descendants, mais on attend chacune à un quart sur de nombreuses méioses. AB et ab désignent ici les associations des lignées initiales AABB et aabb, Ab et aB les nouvelles associations.

Le brassage intrachromosomique a une autre origine. En prophase I, un crossing-over peut échanger des segments entre chromatides non sœurs de deux chromosomes homologues. Si l'échange a lieu entre les deux loci, il produit les associations Ab et aB à partir de AB et ab. Il ne crée pas de nouveaux allèles : il associe autrement des allèles déjà présents.

Dans le dossier synthétique lié, on compte 420 AaBb, 380 aabb, 110 Aabb et 90 aaBb, soit 1 000 descendants avec classification fiable et viabilité identique supposées. Les recombinés sont 110 + 90 = 200, donc 20 %. Les parentaux majoritaires soutiennent une liaison dans ce croisement-test. Le dossier indépendant, avec deux paires distinctes, donne 245, 255, 250 et 250 descendants dans le même ordre : 500 recombinés sur 1 000, soit 50 %.

Une fréquence proche de 50 % décrit ici un assortiment compatible avec l'indépendance, mais elle ne démontre pas à elle seule que les deux loci sont sur des chromosomes différents. Des loci très éloignés sur le même chromosome peuvent aussi donner beaucoup de recombinés. Le pourcentage de recombinés est une fréquence observée dans un croisement et non une distance physique entre deux loci.

Morgan, Sturtevant, Muller et Bridges publient en 1915 un tableau portant sur la couleur et la forme des yeux de drosophiles, caractères liés au chromosome X. La page 59 donne : yeux blancs et ronds 28 %, rouges et en barre 28 % pour les parentaux ; blancs et en barre 22 %, rouges et ronds 22 % pour les recombinés, soit 44 %. Leur commentaire souligne qu’une liaison de ce type peut être difficile à repérer sans effectifs suffisants. Aucun effectif absolu n’est donné dans ce tableau. Il montre qu’une liaison n’empêche pas une recombinaison abondante ; les deux dossiers de calcul du cours restent des modèles synthétiques distincts.

Pour le croisement Aa × Aa, chaque parent produit des gamètes A et a avec une fréquence de 1/2 dans le modèle. L'échiquier associe une ligne de gamètes à une colonne de gamètes : AA, Aa, Aa et aa. Il donne ainsi 1/4 AA, 1/2 Aa et 1/4 aa parmi les descendants attendus.

Dans le modèle d'un caractère récessif à pénétrance complète, seul le génotype aa exprime le phénotype étudié. AA et Aa n'expriment pas ce phénotype. Cette correspondance est posée pour le calcul : elle suppose l'absence de nouvelle mutation et ne décrit pas une situation familiale réelle.

La probabilité peut devenir conditionnelle. Parmi les descendants sans phénotype, les génotypes possibles sont AA et Aa avec des proportions initiales 1/4 et 1/2. On conditionne alors sur les 3/4 sans phénotype : P(Aa | sans phénotype) = (1/2) / (3/4) = 2/3. Le résultat n'est pas 1/2, car l'information « sans phénotype » a écarté aa.

Avec des parents fixes Aa × Aa et les hypothèses du modèle conservées, deux fécondations sont deux événements indépendants. La probabilité d'obtenir deux descendants aa est 1/4 × 1/4 = 1/16. Celle de n'obtenir aucun descendant aa est 3/4 × 3/4 = 9/16 ; celle d'au moins un aa est donc 1 − 9/16 = 7/16.

Ces calculs portent sur des distributions attendues, non sur une compensation entre naissances. Une naissance antérieure ne modifie pas les fréquences de gamètes de la fécondation suivante dans le modèle. Les événements certains et impossibles ont respectivement les probabilités 1 et 0 ; les probabilités intermédiaires décrivent une chance définie par les hypothèses du croisement.

Un échiquier devient fiable quand ses hypothèses restent visibles : génotypes parentaux connus, gamètes équiprobables, pénétrance complète dans le modèle et absence de nouvelle mutation. Changer l'une de ces conditions change les probabilités calculées. La démarche attendue est donc de construire les gamètes, remplir les quatre cases, puis préciser la condition demandée avant de calculer.